A la llegada de los conquistadores españoles, en el territorio existía un poblado indígena llamado Chincha. Aunque tradicionalmente se ha considerado como fecha de fundación el 3 de mayo de 1740 a cargo de Hernán Pérez de Quezada, el historiador Sergio Elias Ortiz clarificó que la fundación española se llevó a cabo en septiembre de 1535 a cargo de Pedro de Añasco y Juan de Ampudia, lugartenientes de Sebastián de Belalcázar en territorio del pueblo aborigen de los Chinchanos por lo cual se dice que es la población más antigua del actual departamento de Nariño.
Algunos historiadores también mencionan a Esteban Alvear y Raimundo Realpe como autores de la refundación con el nombre de La Cruz de Mayo en su actual localización.
Hasta la fundación del Departamento de Nariño, el 6 de agosto de 1904, La Cruz figuraba como un municipio perteneciente al Estado federal del Cauca y con la misma categoría paso a formar parte del departamento de Nariño.
En 1907, mediante el Decreto 1067 del gobierno nacional siendo presidente Rafael Reyes, La Cruz es erigida como capital de la “Provincia y circuito judicial de La Cruz del Mayo” conformada por los municipios de La Cruz, Albán y Tablón y los corregimientos de Minas, Génova (ahora municipio) y Santa Rosa segregados de la provincia de Juanambú, siendo su primer prefecto en ejercicio el abogado Víctor Miguel Ordóñez.